Terima kasih telah berkunjung ke sanaory | semoga memberi manfaat | Bersama Menjadi Manusia Pembelajar

Kamis, 17 Juni 2010

Isoniazid

Sifat Fisikokimia
Struktur Kimia


Nama Kimia : asam 4-piridin-karboksilat hidrazid.
Senyawa ini merupakan suatu hidrazid dari asam isonikotinat.
Sinonim : Isonikotinhidrazid, INH.
Senyawa ini didapat dari kristalisasi dengan alcohol, mempunyai titik leleh 171,4°C. pH larutan 1% dalam air yaitu 5,5-6,5.

Hubungan Struktur Dan Aktifitas
Pemindahan gugus hidrazid ke posisi 2 atau 3 akan mereduksi aktifitasnya dan penggantian gugus hidrazid dengan gugus karbonil lain, misalnya asam hidroksamat atau amida memberikan senyawa yang tidak aktif.
Subtitusi alkyl pada gugus fungsi hidrazid memberikan berbagai pengaruh misalnya trialkilasi hidrazid menghasilkan senyawa yang tidak aktif, tetapi 2,2-dialkilhidrazid menunjukkan aktifitas yang baik.
Iproniazid yang merupakan hasil subtitusi pada gugus hidrazid menunjukkan efek tuberkulostatik yang baik, di samping memberikan juga efek inhibitor MAO yang potensial. Obat ini tidak digunakan sebagai obat anti tbc maupun anti depresan karena toksik pada manusia.
Sebagian besar bentuk hidrazon dari isoniazid yang dihasilkan melalui reaksi isoniazid dengan berbagai aldelhida dan keton, menunjukkan aktifitas yang sama dengan isoniazid. Hal ini mungkin karena kecepatan hidrolisa senyawa-senyawa ini menjadi bentuk asalnya yaitu isoniazid.

Spektrum dan Cara Kerja
Secara in vitro, isoniazid bekerja tuberkulostatik maupun tuberkulosaid. Konsentrasi minimum sebagai tuberkulostatik adalah 0,025-0,050 ug/ml. Efek bakteriostatik obat ini hanya pada basil tuberkel yang aktif. Dari sejumlah mikrobakteri atipik, hanya M. Kansasii yang selalu mudah dipengaruhi oleh isoniazid, karena itu uji sensitifitas mikroba in vitro perlu dilakukan.
Dalam percobaan tuberculosis eksperimental pada hewan percobaan, isoniazid mempunyai aktivitas tinggi yang lebih besar daripada streptomisin. Berbeda dengan streptomisin, isoniazid berpenetrasi kedalam sel dan efektivitasnya terhadap pertumbuhan bakteri dalam sel setara dengan aktivitasnya terhadap bakteri dalam media perbenihan.

Mekanisme Kerja
Mkanisme kerja lengkap dari isoniazid belum diketahui benar tetapi ada beberapa hipotesis tentang hal ini. Pengaruhnya terhadap proses biosintesis lipid, protein, asam nukleat dan glikolisis merupakan aksi utama isoniazid untuk menghambat biosintesis asam mikolat, suatu konstituen penting dalam dinding sel mikrobakteri. Perubahan pada biosintesis senyawa-senyawa diatas karena terbentuk kompleks enzim obat yang tidak aktif. Inaktivitas enzim ini terjadi melalui mekanisme perubahan nikotinamida dalam enzim oleh isoniazid.
Konsentrasi rendah obat ini mungkin dapat menghambat proses perpanjangan molekul prazat asam lemak bakteri. Karena asam mikolat adalah unik bagi mikrobakteri maka cara kerja ini menunjukkan selektivitas yang tinggi dari kerja antimokroba isoniazid.

Resistensi
Bila basil tuberkel secara in vitro tetap tumbuh walaupun konsentrasi insoniazid semakin ditinggikan, ini menunjukkan telah terjadi mutasi ke bentuk resisten terhadap obat ini. Resistensi silang antara isoniazid dengan obat tuberkulostatik lain tidak terjadi.
Terjadinya resistensi diduga berhubungan dengan menurunnya daya penetrasi obat atau kemampuan penyerapan obat oleh mikroorganisme. Resistensi dapat terjadi in vivo, kadangkala dalam beberapa minggu setelah awal pengobatan mikroorganisme yang smeula peka, menjadi tidak peka. Kira-kira 1 dari sejuta basiltuberkel dapat secara genetic resisten terhadap isoniazid. Pengobatan tbc bila hanya mengandalkan isoniazid dapat menseleksi mutan basil tuberkel yang resisten karena kepadatan populasi basil ini 107 sampai 109 pada daerah infeksi.

Farmakokinetik
Pada pemberian oral atau parenteral, isoniazid dapat diabsorpsi dengan baik. Konsentrasi puncak dalam plasma adalah 3-5 ug/ml pada 1-2 jam setelah pemberian oral dengan dosis yang lazim. Pada manusia, variasi genetic berpengaruh pada konsentrasi dalam plasma dan waktu paruhnya. Keadaan insufisiensi hepatic akan memperpanjang waktu paruh obat. Isiniazid dapat berdifusi dengan baik ke seluruh cairan tubuh dan sel. Obat dapat ditemukan dalam jumlah bermakna dalam cairan pleura dan cairan asitik. Konsentrasi obat dalam cairan serebrospinal kurang lebih 20% dari konsentrasinya dalam plasma. Isoniazid dapat berpenetrasi dengan baik dalam bahan jaringan lunak.
Walau konsentrasi dalam plasma dan otot relative lebih tinggi daripada dalam jaringan terinfeksi, obat dalam jaringan terinfeksi dapat bertahan lebih lama dalam jumlah yang cukup sebagai bakteriostatik.
Isoniazid hampir secara sempurna di metabolisme oleh reaksi enzimatik asetilasi menjadi asetilisoniazida dan hidrolisa menjadi asam nikotinat. Faktor variasi genetic manusia juga dapat mempengaruhi kecepatan proses asetilasinya. Sejumlah kecil dapat dikonyugasi lebih lanjut dengan asam isonikotinat menjadi isonikotinil-glisin dan isonikotinilhidrazon serta sejumlah kecil menjadi N-metisoniazid yang dapat diketemukan dalam urin.
Sejumlah 75-95% dari dosis yang diberikan akan diekskresi melalui ginjal (urin) dalam waktu 24 jam sebagai metabolit tersebut diatas. Meskipun bersihan dari isoniazid agak tergantung dari keadaanfungsional ginjal tetapi variasi genetic yang mempengaruhi kecepatan asetilasinya lebih berpengaruh.Populasi asetilator cepat menunjukkan bersihan 7 ml/menit/kg dengan waktu paruh rata-rata 3 ± 0,8 jam. Jelas bahwa kumulasi isoniazid hingga terjadi konsentrasi toksis lebih cepat pada asetilator lambat apalagi bila disertai dengan gangguan fungsi ginjal. Ras berpengaruh pada laju asetilasi, tetapi usia dan kelamin tidak berpengaruh.

Efek Samping dan Toksisitas
Peristiwa terjadinya reaksi samping pada pemakaian isoniazid kira-kira 5,4 % diantara lebih dari 2000 penderita yang menggunakan INH. Reaksi samping utama yang timbul berupa gejala kulit (2%), demam (1,2%), penyakit kuning (0,6%), dan neuritis perifer (0,2%). Efek sampingan berupa neuritis perifer ini dapat dikurangi dengan pemakaian sebanyak 50-11 mg sehari. Tanpa diiringi pemakaian piridoksin, reaksi neuritis perifer umumnya dapat muncul pada kurang lebuh 2% penderita yang menggunakan INH sebanyak 5 mg/kg bobot badan sehari. Dosis yang lebih tinggi dapat menyebabkan neuritis perifer pada 10-20% penderita. Pemberian piridoksin sebagai profilaktik tidak hanya mencegah perkembangan efek neuritis perifer tetapi juga terhadap banyak gejala lain akibat disfungsi syaraf terutama pada terapi lebih dari dua tahun.
Reaksi neurologik lain dapat berupa konvulsi terutama pada penderita yang memang mempunyai kelainan seizures ini dan jarang pada penderita tanpa histories kelainan tersebut.
Neuritis optic dan atropi juga dapat muncul selama terapi dengan obat ini. Getaran otot, pusing, ataksia dan parestesia, stupor dan ensefalopatik tosok yang dapat fatal disbanding manifestasi neurotoksitas INH lain.
Beberapa gejala abnormalitas mental dapat juga muncul, yang meliputi eforia, gangguan memori, perpecahan antara ideal dan realitas, kehilangan control diri dan florid psychoses ( pilihan warna merah psikik ).
EFek samping penyakit dengan kerusakan hati yang dapat diakhiri dengan kematian tercatat terjadi pada beberapa individu yang menggunakan obat ini. Studi tambahan pada orang dewasa dan anak-anak mengkonfirmasi data ini, karakteristika patologiknya berupa nekrosisbridging dan multilobular. Kelanjutan penggunaan obat setelah gejala disfungsi hepatic muncul akan memperbesar kerusakan. Mekanisme toksisitas ini belum diketahui tetapi suatu metabolit INH, asetilhidrazin diketahui dapat menyebabkan kerusakan hati pada orang dewasa. Factor usia merupakan fakrot penting dalam resiko hepatotoksisitas oleh INH. Kerusakan hati jarang terjadi pada usia kurang dari 20 tahun, dan komplikasi tercatat dalam 0,3% dari penderita dengan usia 20-34 tahun dan peristiwa menaik sampai 1,2% dan 2,3% pada usia 35-49 tahun serta lebih besar lagi pada usia 50 tahun dan seterusnya.
Tercatat presentase paling tinggi ( lebih dari 12% ) dari penderita yang menggunakan INH menunjukkan kenaikan aktivitas plasma transaminase. Karena itu penderita yang memakai INH hendaklah secara rutin tiap bulan mengevaluasi kemunculan gejala-gejala hepatitis seperti anoreksia, kelesuan, lemah, nausea dan sakit kuning. Dalam beberapa hal lebih baik lagi ditentukan aktivitas glutamik-oksalasetik-transaminase ( SGOT ) dalam serum tiap bulan. Bila dirasakan ada kenaikan lebih dari 5 kali normal perlu penghentian pemakaian obat. Umumnya gejala hepatitis muncul pada 4-8 minggu setelah penggunaan obat ini. Pemberian INH harus sangat hati-hati pada penderita yang mengidap penyakit hati.
Reaksi hematologik juga dapat muncul berupa agranulositosis, eosinofilia, trombositopenia dan anemia. Reaksi vaskulitis yang disebabkan oleh reaksi antibody antinukleus mungkin dapat muncul selama penggunaan tetapi akan hilang bila penggunaan dihentikan, gejala arthritis seperti sakit pinggang, sakit pada persendian jari-jari, artralgia lutut, siku dan pergelangan serta gejala shoulder-hand dapat muncul pada penggunaan obat ini.
Reaksi hipersensitivitas terhadap INH dapat muncul berupa demam, berbagai erupsi kulit dan hepatitis serta gejala morbili, makulopapular, purpurea dan urtikaria.
Reaksi-reaksi lain yang dapat muncul pada penggunaan INH adalah mulut kering, distress epigastrik, methemoglobinemia, tinnitus dan retensi urin. Di samping itu INH tercatat pula dapat menginduksi gejala sistemik lupus eritomatus.
Kelebihan dosis pemakaian INH dapat menunjukkan gejala koma, konvulsi, asidosis metabolic, hiperglisemia, hiperkalemia dan proteinuria.
Efek-efek toksis pada pemakaian INH dapat dikurangi oleh terapi profilaktik piridoksin dan pengamatan/evaluasi terhadap kondisi penderita selama pemakaian.

Indikasi
Isoniazid sampai sekarang masih digunakan sebagai obat dalam pengobatan semua tipe tuberculosis terutama dalam kombinasi. Sebagai profilaktik dapat digunakan dalam bentuk tunggal. Isoniazid sebagai bakterizid dapat digunakan untuk pengobatan infeksi-infeksi bakteri intraselular dan ekstraselularterutama mikobakteri yang memerlukan biosintesis asam mikolat dalam dinding selnya.

Sediaan, rute pemberian dan dosis
Bentuk sediaan lazim dari INH adalah tablet yang mengandung 100 mg dan 300 mg per tablet. Bentuk sediaan oral lain berupa sirup 10 mg/ml. pemakaian secara oral dapat dilakukan dalam dosis tunggal atau dua kali sehari dengan dosis 10 mg/kg, maksimum 600 mg/hari pada orang dewasa. Pada anak-anak sebagai profilaktik 5 mg/kg sekali, 10 mg/kg sehari maksimum 300 mg sehari dan untuk terapi 5-15 mg/kg sekali, 10-30 mg/kg sehari, dosis dapat ditingkatkan hingga 300-500 mg sehari.
Setelah 1-4 bulan pengobatan tbc dengan INH, dapat dilanjutkan dengan pemberian dua kali seminggu secara oral sebanyak 15 mg/kg dan dua kali seminggu streptomisin 25-30 mg/kg secara intramuscular atau etambutol 50 mg/kg secara oral untuk selama 18 bulan setelah uji kultur memberikan hasil yang negative. Pemberian intramuscular dalam bentuk sediaan injeksi 100 mg/ml digunakan dengan dosis yang sama seperti pada pemberian oral.
Pemakaian piridoksin 10 mg sehari dapat diberikan bersamaan dengan pemakaian INH untuk mengurangi reaksi samping neuritis perifer, terutama bagi penderita dengan malnutrisi dan penderita dengan arah gangguan neuropati ( seperti diabetic, alkoholik ).

Interaksi obat
Pada percobaan dengan hewan ditunjukkan adanya inhibisi metabolisme terhadap dikumarol oleh insoniazid. Isoniazid dapat menaikkan ekskresi piridoksin. Asam aminosalisilat mereduksi reaksi asetilasi dari isoniazid, akibatnya dapat menaikkan kadarnya dalam darah. Alcohol dapat menaikkan kecepatan metabolisme isoniazid. Antasida aluminium hidroksida dapat menghambat absorpsi isoniazid, yang mungkin disebabkan karena senyawa aluminium ini menekan kecepatan pengosongan lambung.
Kombinasi INH dan rifampin kemungkinan akan menaikkan kerja hepatotoksik. INH menghambat p-hidroksilasi hepatic dari difenilhidantoin dimana konsentrasi difenilhidantoin dalam darah akan naik dan ekskresinya kedalam urin turun 27% penderita yang menggunakan kedua obat ini memperlihatkan efek toksik. Sedasi berlebihan dan inkoordinasi dapat diamati. Untuk mencegah hal ini kadar difenilhidantoin dalam darah perlu dipantau dan disesuaikan bila perlu dengan tanpa merubah dosis INH.
Interaksi INH pada hasil uji laboratorium klinis, INH mungkin dapat menaikkan kadar ammonia dalam darah. INH dapat menginduksi hasil positif ( semu ) pada uji coombs ( hemolitik anemia ), menaikkan kadar asam laktat dalam serum terutama pada intoksikasi INH. Kelebihan dosis INH dapat mengakibatkan hiperkalemia sehingga mempengaruhi penentuan kalium dalam darah. INH mengganggu penentuan glukosa dalam urin dengan metode Benedict. INH dapat menginduksi proteinuria sehingga mempengaruhi uji protein dalam urin. Pemberian INH pada penderita dengan sindrom karsinoid dapat mengurangi ekskresi 5-HIAA ( asam 5-hidroksiindolasetat ), hal ini diduga karena INH menginduksi inhibisi dekarboksilase yang menyebabkan pengurangan produksi serotonin.
Isoniazid menghambat p-hidroksilasi fenitoin atau hidantoin sehingga konsentrasinya dalam darah naik dan ekskresinya dalam urin turun.

Tidak ada komentar:

Poskan Komentar